焦點(diǎn)滾動(dòng):七年研發(fā)終破殼 創(chuàng )新實(shí)干譜新篇——知微醫藥BTK抑制劑創(chuàng )新藥誕生記

黨的二十大報告指出：“人民健康是民族昌盛和國家強盛的重要標志。”

近年來(lái)，由于國家政策的支持，我國的生物醫藥產(chǎn)業(yè)正在發(fā)展成為最活躍的產(chǎn)業(yè)，醫藥研發(fā)進(jìn)展可謂日新月異。2023年第一季度，據藥融云統計，國家藥品監督管理局(NMPA)Q1共批準了17款新藥上市，受理了25款I(lǐng)類(lèi)新藥的上市申請。

8月10日，河南省抗癌新藥工程研究中心、河南省特色新型研發(fā)機構、新鄉市唯一一家從事小分子抗腫瘤創(chuàng )新藥研發(fā)型企業(yè)——河南知微生物醫藥有限公司(以下簡(jiǎn)稱(chēng)知微醫藥)傳來(lái)喜訊：該公司研發(fā)的、具有自主知識產(chǎn)權的BTK抑制劑TM471-1已正式向國家藥品監督管理局藥品審評中心完成臨床申報，這標志著(zhù)知微醫藥取得了I類(lèi)創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程中一個(gè)里程碑的成就，預計今年下半年將進(jìn)入I期臨床試驗。

BTK抑制劑催生千億級市場(chǎng)，新鄉創(chuàng )新已擠進(jìn)該賽道

BTK抑制劑(布魯頓氏酪氨酸激酶)特異性非常好，在B細胞類(lèi)惡性腫瘤(如：CLL、MCL等)及一些B細胞免疫類(lèi)疾病(如：RA、SLE、MS等)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通過(guò)抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效果，BTK抑制劑也因此成為血液瘤市場(chǎng)前景最好的藥物。

美國強生公司研發(fā)的第一代BTK抑制劑叫依魯替尼，該藥物盡管有毒副作用，但在2018年銷(xiāo)售值仍達到了98億美元，成為全球第五款單藥銷(xiāo)售達到百億(左右)美元的藥物。該藥物的成功，引發(fā)眾多的科研機構和科研人員加入到BTK抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。

“BTK抑制劑幾乎對所有的液體腫瘤有效，對自身免疫性疾病也表現良好。”8月14日，記者在知微醫藥采訪(fǎng)時(shí)，美籍華人科學(xué)家丁清杰博士通過(guò)多媒體展示，向記者介紹了BTK項目的優(yōu)勢。

知微醫藥BTK抑制劑項目臨床前生物學(xué)活性檢測、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性評價(jià)等合規化和標準化研究顯示：與已上市同類(lèi)的BTK抑制劑相比較，公司在研的BTK抑制劑TM471具備：(1)更高的活性、更好的激酶選擇性;(2)毒性更低，特別是克服了上市藥物的心臟安全性?xún)?yōu)勢;(3)顯著(zhù)的抗腫瘤作用;(4)高效的生物利用度(2倍~5倍);(5)較高的血漿游離藥物含量;(6)血液暴露量高，起效快，還可以穿透血腦屏障;(7)優(yōu)越的安全用藥窗口等七大優(yōu)勢。

根據弗若斯特沙利文數據，在中國藥物市場(chǎng)當中，抗腫瘤藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售近些年來(lái)一直呈現穩步增長(cháng)趨勢。從2016年到2020年，市場(chǎng)規模在2020年達到人民幣1975億元，在過(guò)去5年當中的復合年增長(cháng)率達到12.1%。癌癥治療方法的進(jìn)展使得中國抗腫瘤藥物市場(chǎng)未來(lái)幾年也處于上升態(tài)勢。

如此市場(chǎng)規模，如果在新鄉誕生一個(gè)I類(lèi)創(chuàng )新藥，這將極大提升新鄉“科技創(chuàng )新”的城市形象，豐富和完善生物醫藥產(chǎn)業(yè)鏈，帶動(dòng)原料藥、制劑、生物醫藥研發(fā)等產(chǎn)業(yè)全方位發(fā)展，吸引國內外高層次人才加入，引進(jìn)各類(lèi)風(fēng)險投資產(chǎn)業(yè)資金，真正形成“科研單位+產(chǎn)業(yè)+企業(yè)+人才+資金”的“生物醫藥”生態(tài)，創(chuàng )造巨大的經(jīng)濟價(jià)值和社會(huì )效益。

情懷，讓企業(yè)家與科學(xué)家擦出璀璨的火花

創(chuàng )新藥研發(fā)投入巨大，為什么一家做水泥建材的傳統企業(yè)新鄉王氏集團能七年如一日不計成本的堅持做下去?是情懷。

“70后”的王玉橋，是土生土長(cháng)的新鄉人，是新鄉王氏集團的主要創(chuàng )辦者。集團在多年發(fā)展中，逐步形成了水泥建材、房地產(chǎn)、生物工程三大業(yè)務(wù)板塊。作為伴隨著(zhù)改革開(kāi)放成長(cháng)起來(lái)的企業(yè)家，王玉橋生活經(jīng)歷和艱苦奮斗的創(chuàng )業(yè)歷程，使他對家鄉有著(zhù)濃重的愛(ài)，一直都有“科技興企，產(chǎn)業(yè)報國，回報社會(huì )”的夢(mèng)想。

多年的創(chuàng )業(yè)經(jīng)歷，讓王玉橋深知企業(yè)只有不斷創(chuàng )新才能基業(yè)長(cháng)青。他一直在思考：傳統企業(yè)應該向哪里轉型?又如何轉型?他在向父親征求意見(jiàn)時(shí)，父親對他說(shuō)：國家支持什么，就應該干什么;人民需要什么，就應該干什么。只要方向對了，只要做的是正事、是好事，咱們就義無(wú)反顧地干下去......

父親的一番話(huà)讓王玉橋下定了決心：要向生物醫藥行業(yè)轉!要懷著(zhù)包容的心態(tài)引進(jìn)專(zhuān)業(yè)人才、聯(lián)合志同道合的專(zhuān)家一起干!要把在新鄉做出一家世界級的創(chuàng )新藥企業(yè)、改變外界認為新鄉做不出高端創(chuàng )新藥的印象作為畢生奮斗的夢(mèng)想!

1987年，風(fēng)華正茂的南陽(yáng)籍青年丁清杰在河南師范大學(xué)化學(xué)系讀完本科、碩士后，順應時(shí)代潮流發(fā)展，來(lái)到美國布朗大學(xué)繼續深造，從事復雜天然化合物的全合成研究。他于1994年獲化學(xué)博士學(xué)位，并在喬治城大學(xué)做博士后，長(cháng)期供職某國際知名大藥企，有30年的藥物研發(fā)從業(yè)經(jīng)驗，尤其在藥物設計與合成方面，取得了一系列研究成果、國際專(zhuān)利。

2015年6月，已經(jīng)加入美國籍多年的丁清杰作為河南省“百人計劃”引進(jìn)人才、河南師范大學(xué)特聘教授來(lái)到了新鄉。

2016年，在省、市兩級政府招商引資(智)的具體推動(dòng)下，由鳳泉區政府及河南師范大學(xué)牽線(xiàn)搭橋，丁清杰博士應邀來(lái)到王氏集團考察。王玉橋帶領(lǐng)王氏集團實(shí)現產(chǎn)業(yè)轉型升級的真誠與渴望，丁清杰報答第二故鄉的理想和夢(mèng)想，讓哥倆不斷擦出璀璨的火花：決定聯(lián)合創(chuàng )辦河南知微生物醫藥有限公司，并與河南師范大學(xué)技術(shù)團隊合作。

“要做就從高起點(diǎn)出發(fā)，瞄準國際前沿，研發(fā)I類(lèi)創(chuàng )新藥。”成為這個(gè)有情懷的團隊的共識。

科技創(chuàng )新，讓新鄉常新

習近平總書(shū)記指出：“科技創(chuàng )新，就像撬動(dòng)地球的杠桿，總能創(chuàng )造令人意想不到的奇跡。”

知微醫藥創(chuàng )建后，在丁清杰設計和帶領(lǐng)下，公司組建了由6名博士、12名碩士在內專(zhuān)業(yè)的50余人科研團隊。以河南知微公司、上海知微公司、河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院為依托，擁有專(zhuān)業(yè)儀器設備數百余臺(套)，建成了合成小試、中試、藥學(xué)、生物學(xué)研究等專(zhuān)業(yè)化實(shí)驗室。

知微醫藥深諳“科技是第一生產(chǎn)力、人才是第一資源、創(chuàng )新是第一動(dòng)力”之道，拓展創(chuàng )新合作網(wǎng)絡(luò )，促進(jìn)跨界協(xié)同，加強企業(yè)主導的產(chǎn)學(xué)研深度融合，推動(dòng)創(chuàng )新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈、資金鏈、人才鏈深度融合。先后組建了包括藥化、CMC、生物活性檢測、QA/QC、注冊申報等部門(mén)，與中國科學(xué)院合肥普瑞生、上海瑞德肝臟、上海美迪西、北京大學(xué)腫瘤醫藥、南方醫院、河南腫瘤醫院、中國藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、河南師范大學(xué)等建立了深入廣泛的聯(lián)系，促進(jìn)了知微醫藥科研項目的發(fā)展，形成具有全球競爭力的開(kāi)放創(chuàng )新生態(tài)企業(yè)。

知微醫藥布局了多條創(chuàng )新藥研發(fā)管線(xiàn)，有　BTK　抑制劑項目、TRK-ALK-ROS1抑制劑項目、CMET-CSF1R抑制劑項目、PROTAC/分子膠技術(shù)應用等。其中以BTK抑制劑一類(lèi)新藥的研究與開(kāi)發(fā)項目進(jìn)展最為靠前。其自主研發(fā)的抗腫瘤一類(lèi)新藥TM471-1現已經(jīng)完成臨床前所有試驗研究，已完成正式的新藥臨床申請(IND)，即將進(jìn)入臨床試驗。

知微醫藥目前已取得三項PCT國際專(zhuān)利WO2020/228637A1、WO2021/110142A1、WO2022/012550A1，其中前2件已進(jìn)入中國(含香港(HK))、美國(US)、歐洲(EP)、加拿大(CA)、澳大利亞(AU)、日本(JP)、韓國(KR)等國家。

2018年后，知微醫藥相繼獲得“河南省新型研發(fā)機構”“新鄉市抗癌藥物重點(diǎn)實(shí)驗室”“河南省抗癌新藥工程研究中心”資質(zhì)，并取得河南省(2020)重大科技專(zhuān)項，河南省(2022)產(chǎn)業(yè)類(lèi)科技研發(fā)聯(lián)合基金，新鄉市重大科技專(zhuān)項(2020/2021)支持。

路漫漫其修遠，篤行者必致遠

當今時(shí)代，科技創(chuàng )新極大拓展人類(lèi)認知的廣度、深度、精度，是經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展的重要引擎，也是應對許多全球性挑戰的有力武器，日益成為影響世界現代化進(jìn)程的關(guān)鍵變量。

堅持將“以人為本”作為治國理念的中國，在生物醫藥發(fā)展這個(gè)涉及萬(wàn)千群眾生命健康的光明事業(yè)也必將燦爛。

河南省將生物醫藥產(chǎn)業(yè)確定為優(yōu)先支持和重點(diǎn)發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，更是將新鄉市作為生物醫藥發(fā)展的“主戰場(chǎng)”。

良好創(chuàng )業(yè)環(huán)境，積極的扶持政策，進(jìn)一步堅定了知微醫藥產(chǎn)業(yè)報國、加快發(fā)展，打造出讓中國老百姓吃得起的、領(lǐng)先世界水平抗腫瘤新藥的信心。

丁清杰博士告訴記者，知微醫藥研發(fā)的新型BTK抑制劑從委托第三方臨床研究機構(CRO)在動(dòng)物身上做的數據來(lái)看，一款好藥所具備的硬條件，都已具備，尤其是其低毒性是已上市藥物不可比的。所以，其成藥的可能性巨大，成藥后的價(jià)值巨大。

“知微醫藥研發(fā)的新型BTK抑制劑有了突破性進(jìn)展，非常振奮人心。”河南省藥監局藥品注冊處負責人王智明告訴記者，省藥監局對知微醫藥研發(fā)的、具有自主產(chǎn)權的BTK抑制劑TM471-1項目給予了支持和關(guān)注，并將持續支持該項目的后續臨床研究和上市準備。

采訪(fǎng)中，記者也獲悉知微醫藥遇到了所有創(chuàng )新公司在成功路上遇到的同樣問(wèn)題，即創(chuàng )新產(chǎn)品未成功前受困于融資難等問(wèn)題。數億元的臨床研發(fā)資金需求，是他們破局和走出困境的關(guān)鍵。

“原始股東投資、政府引導資金、風(fēng)險投資資金、產(chǎn)業(yè)投資資金在不同的階段都有各自不同的角色和價(jià)值。”王氏集團長(cháng)期顧問(wèn)、股權激勵專(zhuān)家胡春告訴記者，新藥研發(fā)是“資本+技術(shù)”雙輪驅動(dòng)的行業(yè)，雖然難度高，但是一旦成功，將具備巨大的經(jīng)濟價(jià)值和社會(huì )效益。從新藥研發(fā)的規律上看，資金投入是個(gè)接力賽，不可能一家從頭投到尾。作為一家致力于創(chuàng )新的藥企，我們非常清楚創(chuàng )新不僅需要資金的支持，更需要相關(guān)政策的支持和配合。而面向社會(huì )融資需要第一個(gè)敢吃螃蟹者先試先行，將會(huì )為以后融資起到示范效應。

“本著(zhù)‘扎根在新鄉，發(fā)展在新鄉，回饋在新鄉’的信念，以‘發(fā)展生物醫藥，造福大眾健康’為使命，計劃5年左右的時(shí)間，培育中國一流抗腫瘤創(chuàng )新藥企業(yè)。”知微醫藥董事長(cháng)王玉橋表示，不管前方的道路多么曲折，也要一往無(wú)前地走下去，知微醫藥將爭取實(shí)現創(chuàng )新藥有條件批準上市和企業(yè)上市的“雙上市”目標，切實(shí)解除患者病痛，為新鄉市醫藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展作出自己的貢獻。

記者手札

創(chuàng )新藥研發(fā)有多難?

李超

一粒小小的藥片是如何從無(wú)到有生產(chǎn)出來(lái)的?從細胞到小鼠、大鼠到靈長(cháng)類(lèi)再到人類(lèi)，一個(gè)創(chuàng )新藥最后成為商品正式投入市場(chǎng)又要經(jīng)歷多少曲折?記者在采寫(xiě)這篇報道中，面對面采訪(fǎng)了多位國際、國內頂尖科研專(zhuān)家，創(chuàng )新藥研發(fā)困難程度著(zhù)實(shí)讓人咂舌。

生物醫藥研發(fā)領(lǐng)域，就像一座金字塔，占比最大的塔基被各類(lèi)仿制藥占據，而最耀眼的塔尖，則屬于自主知識產(chǎn)權的創(chuàng )新藥。創(chuàng )新藥研發(fā)國際公認的有三個(gè)“10”的說(shuō)法：即研發(fā)時(shí)間需10年，研發(fā)費用需10億美元，成功率只有10%!

知微醫藥總經(jīng)理李偉教授向記者介紹，知微醫藥研發(fā)的TM471-1到臨床申報經(jīng)歷了確定靶標分子及篩選模型、尋找苗頭化合物、優(yōu)化先導化合物并確定候選藥物、臨床前毒理學(xué)研究等環(huán)節，經(jīng)歷了近7年時(shí)間，投入了1.2億元。后續到成藥，還要經(jīng)歷臨床研究、申請上市等階段。這一過(guò)程走下來(lái)，時(shí)間久、投入大、風(fēng)險高。而且在新藥正式上市銷(xiāo)售之前，沒(méi)有任何收入，全部是研發(fā)投入。

李偉給記者舉了個(gè)例子，一只實(shí)驗猴目前價(jià)格超過(guò)20萬(wàn)元，一個(gè)實(shí)驗使用50只以上，僅此一項投入就超過(guò)千萬(wàn)元。而且，市場(chǎng)上還不一定能及時(shí)買(mǎi)得到實(shí)驗猴。

所以說(shuō)，每個(gè)I類(lèi)創(chuàng )新藥不要說(shuō)做完臨床成功上市，只要推到I期臨床，就是一項巨大的成就。

知微醫藥本次申報的TM471-1，就屬于I類(lèi)創(chuàng )新藥，具有自主產(chǎn)權。國內知名的第三方CRO公司在動(dòng)物身上做的數據上顯示，該藥物的生物活性、利用度、血漿游離藥物的含量、血液暴露量等指標，遠遠好于已上市的國際知名藥物，尤其是毒性遠遠低于同類(lèi)已上市藥物。從臨床前動(dòng)物身上獲取的試驗數據來(lái)看，該BTK抑制劑成藥的價(jià)值巨大，有望成為該領(lǐng)域真正的Bestinclass(同類(lèi)最好)。

|總監制：張　哲

|監　制：王高峰

|主　編：董文勝 武晉原

|責　編：劉偉佳 張 芳

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|美　編：韓　雪　孔純杰

標簽： 抑制劑 BTK 知微 鳳泉 藥品審評中心