破除糖尿病治療“緊箍咒”

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糖尿病作為一種常見(jiàn)多發(fā)病，是危害人類(lèi)健康的重要疾病。長(cháng)期以來(lái)，糖尿病主要的治療方式為口服降糖藥或注射胰島素等制劑。這些方法雖然起效快，但持續時(shí)間短，患者需要長(cháng)期甚至終身用藥，容易導致副作用積累及藥物敏感性降低，危害患者的身心健康和生活質(zhì)量。

是否有可能實(shí)現單次給藥后持久有效控制血糖？日前，溫州醫科大學(xué)李校堃院士團隊黃志鋒課題組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)沈偉課題組，給出了肯定的回答。

黃志鋒介紹，團隊聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)，通過(guò)側腦室注射或鼻腔給藥方式，為糖尿病小鼠模型提供成纖維細胞生長(cháng)因子4（FGF4），一次治療可產(chǎn)生長(cháng)達7周以上（相當于在人類(lèi)中數年）的持久控糖作用，為開(kāi)發(fā)能夠持續緩解糖尿病的創(chuàng )新療法提供了理論依據。

發(fā)現糖尿病“新藥源分子”——FGF4

成纖維細胞生長(cháng)因子（FGFs）是哺乳動(dòng)物體內重要的內源調節蛋白，其通過(guò)與細胞膜表面成纖維細胞生長(cháng)因子（FGFR）結合而啟動(dòng)特定的信號通路，介導細胞命運走向，調節多種細胞的遷移、增殖、分化、存活、代謝活動(dòng)和神經(jīng)功能，最終影響組織再生、機體代謝。

FGFs家族有23個(gè)成員，分別命名為FGF1到FGF23。

近年來(lái)，多項研究表明：FGFs家族多個(gè)成員（如FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代謝調控功能。如針對遺傳自發(fā)性2型糖尿病小鼠模型，通過(guò)FGF1中樞側腦室單次給藥，能產(chǎn)生長(cháng)達數周的持久降糖效應。但該方法對高脂飲食誘導的肥胖糖尿病疾病模型無(wú)效，且持久控糖機制一直不清晰。

研究中，黃志鋒課題組篩選鑒定出糖尿病“新藥源分子”——FGF4，并與上?？萍即髮W(xué)沈偉課題組等合作，將FGF4通過(guò)中樞側腦室給藥至2型糖尿病小鼠模型，發(fā)現單次給藥可產(chǎn)生持續7周以上的控糖作用；并且，在針對高脂飲食誘導的肥胖糖尿病這一更接近人類(lèi)代謝綜合征的疾病模型中，FGF4表現出更為持久的降糖效應。

揭秘FGF4持久控糖作用機制

FGF4是如何實(shí)現持久降糖效應的？課題組進(jìn)一步針對FGF4的持久控糖機制進(jìn)行研究。首先，通過(guò)基因編輯技術(shù)構建不同腦區或基因敲除的老鼠，進(jìn)一步通過(guò)高脂飲食誘發(fā)形成2型糖尿病模型。團隊發(fā)現，FGF4通過(guò)靶向作用于下丘腦中基層中的葡萄糖敏感神經(jīng)元（GSNs），驅動(dòng)該類(lèi)神經(jīng)元表面高表達的FGFR1c受體激活，糾正糖尿病小鼠的葡萄糖敏感神經(jīng)元放電頻率，重構其比例，跨器官促進(jìn)了外周骨骼肌糖吸收，從而發(fā)揮出持久控糖作用。

黃志鋒用《西游記》里唐僧和孫悟空來(lái)作類(lèi)比介紹這一作用機制：悟空（葡萄糖）本領(lǐng)高強，但過(guò)度活躍時(shí)往往會(huì )釀成麻煩（糖尿?。?。這時(shí)候，唐僧（FGF4）念起咒語(yǔ)，通過(guò)孫悟空腦袋（下丘腦中基層）上的緊箍咒（GSNs）控制其行為，恢復穩態(tài)。

為FGF4無(wú)創(chuàng )治療糖尿病提供可能

FGF4是一種蛋白質(zhì)，進(jìn)入人體以后會(huì )被消化分解，就不是原來(lái)的物質(zhì)，也就失去了藥效，因而不能口服給藥。實(shí)驗中，研究團隊將FGF4通過(guò)中樞側腦室注射給藥至2型糖尿病小鼠模型，進(jìn)而發(fā)揮控糖作用。但這種給藥方式在臨床轉化過(guò)程中顯然是不可能實(shí)施的，那么如何才能將FGF4便捷有效地遞送到患者的中樞系統？

研究團隊設計了一種裝載FGF4的柔性納米脂質(zhì)體，采用鼻腔給藥的方式，同樣展現出持久的抗糖尿病效應，為研發(fā)糖尿病FGF4無(wú)創(chuàng )治療手段提供了理論和技術(shù)支撐。

“研究團隊將圍繞上述重要發(fā)現，更深入地探索并闡明FGF4長(cháng)效控糖完整機制。在此基礎之上，按照創(chuàng )新藥物的申報標準和要求，盡快推動(dòng)成藥性研究?！秉S志鋒表示，希望將來(lái)糖尿病等代謝性疾病患者能夠用上長(cháng)效控制的藥物，提高生活質(zhì)量。

《中國教育報》2023年07月03日第7版

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