改變潮水的方向，重組膠原蛋白背后鮮為人知的故事

有些國貨，其實(shí)遠比你想象的更厲害

“我也熱血沸騰，加上年少氣盛，就一頭扎了進(jìn)去，沒(méi)想到這一干就是20多年”，基因工程藥物國家工程研究中心研究員、丸美全人源膠原蛋白首席科學(xué)家熊盛在說(shuō)這句話(huà)的時(shí)候，表面波瀾不驚，內心實(shí)則心潮澎拜。

熊盛教授

基因工程藥物國家工程研究中心研究員

暨南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生導師

丸美全人源膠原蛋白首席科學(xué)家

美國匹茲堡大學(xué)醫學(xué)中心訪(fǎng)問(wèn)教授

日本長(cháng)崎大學(xué)藥學(xué)部客座研究員

熊盛師從中國著(zhù)名基因工程藥物學(xué)家林劍教授。1996年，還在讀碩士研究生的他參與了林劍教授主持的一類(lèi)新藥“重組堿性成纖維細胞生長(cháng)因子”（bFGF）的研發(fā)。這是中國，也是全球在成纖維細胞生長(cháng)因子領(lǐng)域獲批的第一個(gè)蛋白質(zhì)藥物，讓中國在重組堿性成纖維細胞生長(cháng)因子的應用領(lǐng)域一下子站在了世界前沿。這件事極大地鼓舞了中國的基因工程研究者，并點(diǎn)燃了一批年輕學(xué)者，作為這項重大成果的參與者，熊盛更是熱血沸騰。

“這是全球第一個(gè)獲得批準的FGF家族藥物，在國際上引起了轟動(dòng)，也在國內開(kāi)辟了基因美容、生物護膚這一新領(lǐng)域。”熊盛說(shuō)。

因為科學(xué)家們很快意識到，既然能通過(guò)基因工程技術(shù)獲得重組堿性成纖維細胞生長(cháng)因子，那么理論上也能制備重組膠原蛋白，從而找到皮膚抗衰老的新物質(zhì)。

膠原蛋白的“達芬奇密碼”

就像人們發(fā)現偉大的畫(huà)家達芬奇其實(shí)是一個(gè)密碼愛(ài)好者，他留下的每一幅畫(huà)都沒(méi)有表面看起來(lái)那么簡(jiǎn)單一樣，盡管1731年，布蘭特（J.Brandt）博士就發(fā)現“皮膚的衰老過(guò)程，就是膠原蛋白被分解而流失的過(guò)程”，但如何補充皮膚不斷流失的膠原蛋白卻一直是一個(gè)謎。

至今，全球科研領(lǐng)域圍繞這個(gè)問(wèn)題的解法，形成了兩大門(mén)派：

第一種思路是“缺啥補啥”?？茖W(xué)家們試圖從動(dòng)物身體內分解出膠原蛋白，直接通過(guò)“注射填充”“內服”“外敷”的形式，給人體補充膠原蛋白。

第二種思路是“曲線(xiàn)救國”?？茖W(xué)家們試圖通過(guò)搞清楚人體產(chǎn)生膠原蛋白的原理，從而針對性地研發(fā)某些成分，來(lái)刺激人體再生膠原蛋白，達到補充膠原蛋白的目的。

圍繞第二種思路，在護膚品領(lǐng)域，目前被科學(xué)證實(shí)有效并且能量產(chǎn)，知名度最高的成分是“玻色因、勝肽和A醇”，這三種成分被合稱(chēng)“抗衰老三巨頭”。

不過(guò)這些成分并不完美，如果使用不當，會(huì )有過(guò)敏的風(fēng)險。比如在百度上關(guān)于“A醇爛臉急救”的詞條就高達155萬(wàn)條。與此同時(shí)，由于我國現代化工工業(yè)起步晚，化妝品原料的研發(fā)起步就更晚，中國企業(yè)要想在這方面取得優(yōu)勢十分困難。

（圖片來(lái)自百度截圖）

而順著(zhù)“缺啥補啥”的第一條思路，在美容化妝品領(lǐng)域的研究和應用探索，全球已經(jīng)走過(guò)了64年。

公開(kāi)資料顯示，1958年，一個(gè)叫Gross&Krik的研究員首次從新鮮牛小皮中提取出了膠原蛋白，此后人們開(kāi)始了從動(dòng)物體內提取膠原蛋白的持續臨床研究與終端運用。1981年，全球第一支膠原蛋白植入劑Zyderml真皮注射劑經(jīng)美國FDA批準上市，在膠原蛋白行業(yè)具有里程碑意義。

直到今天，從動(dòng)物體內提取膠原蛋白仍然是全球膠原蛋白市場(chǎng)的主流。但是由于天然的膠原蛋白分子量很大，平均在10萬(wàn)道爾頓以上，人體很難吸收。因此從動(dòng)物體內提取膠原蛋白的過(guò)程，是一個(gè)將天然膠原蛋白分子量“變小”并“提純”的過(guò)程。

“動(dòng)物提取膠原蛋白不能溶解，需要采用強酸強堿等極端化學(xué)試劑進(jìn)行溶解”，基因工程藥物國家工程研究中心化妝品測評與產(chǎn)品研發(fā)經(jīng)理胡怡雯說(shuō)。

但這個(gè)過(guò)程的難度在于，要盡可能保留膠原蛋白分子的活性和穩定性。膠原蛋白分子量越大，結構越致密，則水溶性越差，提取難度也越大。如果在提取過(guò)程中，長(cháng)時(shí)間以劇烈化學(xué)試劑或高溫處理，提取出來(lái)的膠原蛋白很可能變成沒(méi)有活性的“死蛋白”。

此外，相對人體來(lái)說(shuō)，動(dòng)物提取膠原蛋白始終是“異種蛋白”，并且在提取的同時(shí)還有可能將動(dòng)物體內殘存的病毒攜帶進(jìn)來(lái)，所以動(dòng)物提取膠原蛋白還面臨安全性問(wèn)題。

這樣的困境，是導致至今為止，很多人認為膠原蛋白產(chǎn)品是“智商稅”背后的關(guān)鍵。如何才能獲得高活性、高穩定性、分子量?。ǜ菀孜眨┑哪z原蛋白，這個(gè)“密碼”在長(cháng)達半個(gè)多世紀的時(shí)間里，一直無(wú)人能解。

市面上各種良莠不齊的膠原蛋白產(chǎn)品最終引發(fā)了信任危機。2013年7月4日央視《焦點(diǎn)訪(fǎng)談》專(zhuān)題曝光膠原蛋白飲品市場(chǎng)，節目中的專(zhuān)家稱(chēng)：“喝膠原蛋白飲品效果不如吃雞蛋”。

但就在膠原蛋白被日漸污名化，甚至有幾分不堪的時(shí)候，一部分人卻正在十幾年如一日默默耕耘。他們將在幾年后，改變“潮水的方向”。

破譯“密碼”，改變潮水的方向

1996年，讓熊盛等一批科研工作者“熱血沸騰”的原因是，他們看到了破解膠原蛋白密碼的新路徑。既然能夠通過(guò)基因工程的方法，在實(shí)驗室或現代化生物制藥車(chē)間大規模制備堿性成纖維細胞生長(cháng)因子，那么從理論上來(lái)說(shuō)，也能制備重組膠原蛋白。同時(shí)期進(jìn)入重組蛋白這一領(lǐng)域的還有西北大學(xué)的范代娣團隊等全國多家知名院校的學(xué)者，但是，大家都低估了這項科研攻關(guān)的難度。

事實(shí)上，早在1980年代，美國一名叫Uitto J的醫學(xué)博士就通過(guò)人體皮膚細胞體外培養的方式得到了Ⅰ型和Ⅲ型前膠原。

資料顯示，科學(xué)家們目前總共在人體中發(fā)現了28種膠原蛋白，其中Ⅰ型膠原蛋白在人體中含量最大，占人體膠原蛋白總含量的85%，負責為皮膚的飽滿(mǎn)提供“支架”。Ⅲ型膠原蛋白則主要存在于血管和新生皮膚中，讓皮膚保持“飽滿(mǎn)”。因此，美容護膚領(lǐng)域主要生產(chǎn)和應用的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白。

此后，國外很多學(xué)者試圖通過(guò)昆蟲(chóng)細胞、酵母菌等作為宿主，生產(chǎn)與人體膠原相似的類(lèi)人膠原蛋白，但最終都因為存在培養成本高、時(shí)間周期長(cháng)、重組膠原蛋白的表達量過(guò)低（約1%）等一系列問(wèn)題，一直處于實(shí)驗室規模，無(wú)法實(shí)現量產(chǎn)。

“從菌種構建、小試、中試，到工藝條件優(yōu)化、工藝流程設計、設備選型等一系列難題逐步突破，才能實(shí)現技術(shù)到產(chǎn)業(yè)化的轉化。”西北工業(yè)大學(xué)教授、巨子生物首席科學(xué)家范代娣曾經(jīng)在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)，道出了從實(shí)驗室到量產(chǎn)需要跨越的障礙。

得益于基因工程技術(shù)的突破，2000年范代娣團隊率先找到了高效重組膠原蛋白的方法，成功將國外學(xué)者在實(shí)驗室都只能做到1%的表達量（表達量的高低會(huì )影響最終的生產(chǎn)效率）提升到了29.4%，并將其命名為“范式重組膠原蛋白”。隨后范代娣及其丈夫嚴建亞組建巨子生物，并以其為平臺，開(kāi)啟了一條技術(shù)上逐步完善，并逐步應用到生產(chǎn)的產(chǎn)學(xué)研互相促進(jìn)的務(wù)實(shí)道路。巨子生物也因此成為了中國重組膠原蛋白研究和應用領(lǐng)域的代表性企業(yè)之一。

（范代娣團隊重組膠原蛋白生產(chǎn)工藝）

盡管“年輕”的熊盛團隊也在2002年完成了應用酵母來(lái)表達活性重組蛋白（一種基因工程抗體）的研究，但他們一開(kāi)始就把目標鎖定在了突破共性關(guān)鍵技術(shù)，希望應用新理論，開(kāi)發(fā)新技術(shù)，獲得“高活性、高表達、更易量產(chǎn)”的各種重組蛋白。試圖從最底層，解決基因工程藥物和護膚活性蛋白研發(fā)的共性問(wèn)題。因此，這些科研成果在很長(cháng)時(shí)間內，并沒(méi)能走出實(shí)驗室。

據熊盛教授介紹，天然情況下，蛋白質(zhì)在細菌核糖體上合成的過(guò)程中，其合成速度并非恒定，在某些氨基酸部位上合成速度會(huì )比較慢，這種現象被稱(chēng)為“翻譯暫停”。如果蛋白質(zhì)上的翻譯暫停點(diǎn)位不合適，該慢的地方快，可能會(huì )影響新生蛋白的折疊（空間結構），而蛋白質(zhì)的空間結構決定蛋白的活性，從而最終影響有活性的蛋白質(zhì)的合成效率。

從理論上來(lái)說(shuō)，如果能控制好這個(gè)過(guò)程，讓該快的地方快，該慢的地方慢，就能提升有活性的蛋白質(zhì)的合成效率。但從理論到實(shí)際，有時(shí)候差著(zhù)十萬(wàn)八千里。

“當我真正進(jìn)入之后才發(fā)現，要產(chǎn)生成果難度遠超想象。”熊盛不無(wú)感慨。從2007年到2013年的6年里，熊盛團隊一直在進(jìn)行“翻譯暫停表達生物活性蛋白”的研究，不知不覺(jué)從黑發(fā)少年到雙鬢染霜。

而丸美生物則一邊在眼部彈力蛋白領(lǐng)域不斷深耕，一邊密切關(guān)注和支持熊盛團隊的研發(fā)進(jìn)展，期待能為延展公司在膠原蛋白領(lǐng)域的市場(chǎng)，積累下一代關(guān)鍵性技術(shù)。

好在皇天不負有心人，2013年，團隊的陳偉博士應用翻譯暫停理論優(yōu)化蛋白質(zhì)編碼核苷酸序列的方法，成功重組表達了一種來(lái)自藍藻的生物活性蛋白，課題組隨后又表達了幾個(gè)結構簡(jiǎn)單或復雜的模式蛋白，證明這一技術(shù)具有較廣泛的適用性。

在2021年3月的全人源膠原蛋白學(xué)術(shù)交流會(huì )上，2014諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎得主愛(ài)德華·莫索爾評價(jià)道：“一般來(lái)說(shuō)，重組蛋白按照恒定高速翻譯，非常有可能導致錯誤折疊，形成包涵體或無(wú)活性蛋白。而翻譯暫停，讓新生肽鏈有足夠的時(shí)間折疊，并直接翻譯出高活性的膠原蛋白。這一技術(shù)在當下是領(lǐng)先于世界的。”

在這一技術(shù)的基礎上，經(jīng)過(guò)幾年的努力，最終研發(fā)出一種兼有I型和III型膠原蛋白優(yōu)點(diǎn)的“嵌合型”膠原蛋白，并通過(guò)另一創(chuàng )新技術(shù)——C-Pro環(huán)設計，優(yōu)化了重組膠原蛋白的穩定性，達到了預期的目標。

據熊盛教授介紹，由于在設計這種重組膠原蛋白分子時(shí)，采用的氨基酸序列與人I型和III型膠原蛋白的結構域序列一致，因此，借鑒了基因工程抗體藥物行業(yè)依據抗體種屬來(lái)源而命名的規則，將這種膠原蛋白命名為“全人源膠原蛋白”。

（*上段內容的更詳細的專(zhuān)業(yè)說(shuō)法，據熊盛教授介紹，由于在設計這種重組膠原蛋白分子時(shí)，以人I型和III型膠原蛋白氨基酸序列為來(lái)源模板，將來(lái)自2種膠原蛋白分子的結構域序列組合在一起，形成一個(gè)兼有I型和III型膠原序列的新分子，其中的I、III結構域序列與親本序列（人膠原蛋白）完全一致，因此，借鑒了基因工程抗體藥物行業(yè)依據抗體種屬來(lái)源而命名的規則，將這種膠原蛋白命名為“全人源膠原蛋白”）。

這一技術(shù)上的創(chuàng )新在2020年取得國家發(fā)明專(zhuān)利，專(zhuān)利代碼ZL202010717892.2。

由此可見(jiàn)，全人源膠原蛋白是指這種蛋白的氨基酸序列全都是人源，而不是指蛋白產(chǎn)物全都是從人體組織或細胞中提取。目前進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化應用的重組膠原蛋白，都是培養改造后的微生物（細菌或酵母），然后從微生物中提取而來(lái)。

動(dòng)物源膠原蛋白，則是產(chǎn)物從動(dòng)物組織中提取，膠原蛋白序列也是動(dòng)物源。

“全人源膠原蛋白的誕生，突破了傳統提取膠原蛋白和重組膠原蛋白的幾大痛點(diǎn)。動(dòng)物提取的膠原蛋白不能溶解，需要使用強酸強堿等極端化學(xué)試劑溶解。用常規的細菌表達膠原蛋白，獲得的包涵體也需要用尿素等特殊試劑去溶解它，影響了膠原蛋白的純度活性和穩定性。全人源膠原蛋白通過(guò)翻譯暫停技術(shù)表達，在細菌中合成出來(lái)就是可溶蛋白，也就是活性狀態(tài)。生產(chǎn)過(guò)程更可控，活性和穩定性更好”，對于這一技術(shù)上的突破，研發(fā)團隊成員之一、王一婷深有感觸地介紹說(shuō)。

挑戰抗老第四極，中國企業(yè)開(kāi)始突破瓶頸

2021年3月20日，對于熊盛團隊和丸美生物來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的日子。“全人源膠原蛋白”終于從實(shí)驗室走到了實(shí)際應用階段。丸美生物正式采用這一技術(shù)，推出了雙膠原系列產(chǎn)品。

從理論上來(lái)說(shuō)，全人源雙膠原蛋白的出現，不僅完善了中國的重組膠原蛋白技術(shù)，更是讓中國擁有了在抗衰老領(lǐng)域，打破國外技術(shù)封鎖，在“A醇、勝肽、玻色因”三巨頭之外，打造“全球抗衰老第四極”市場(chǎng)地位的科研底氣。

（四種重要抗衰老成分的對比）

但是，實(shí)際上這一技術(shù)應用到市場(chǎng)之后會(huì )怎么樣，這種技術(shù)上的優(yōu)勢能不能最后轉化成生產(chǎn)力？都還充滿(mǎn)了不確定性，包括丸美公司自己，一開(kāi)始心里也有些打鼓。

據《未來(lái)跡Future Beauty》了解，在雙膠原系列推向市場(chǎng)之前，丸美生物曾組織全國數十家三甲醫院的醫生以及科研院校的研究人員進(jìn)行了一次內部體驗會(huì )搜集意見(jiàn)，并找專(zhuān)業(yè)機構進(jìn)行了功效評價(jià)。

“全人源雙膠原蛋白與人體膠原蛋白結構域序列完全同源，相較于動(dòng)物膠原蛋白來(lái)說(shuō)，易吸收，副作用小，更安全。”解放軍301醫院博士后、深圳大學(xué)總醫院皮膚科醫生張倩說(shuō)。

“我自己使用時(shí)，覺(jué)得膚感很好，足夠保濕，對敏感肌患者來(lái)說(shuō)是不錯的選擇。”暨南大學(xué)附屬第一醫院皮膚科醫生何詠在試用了產(chǎn)品后說(shuō)。

清華大學(xué)藥學(xué)院張航博士則認為，全人源膠原蛋白是“護膚品抗衰老領(lǐng)域的重大突破”。

北京工商大學(xué)化妝品系副主任劉蕾也評價(jià)說(shuō)：“全人源雙膠原蛋白具有穩定、高活性、小分子量的特點(diǎn)，透皮吸收率極高”。

師從諾貝爾生理學(xué)/醫學(xué)獎得主的斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)博士王宇奇在仔細了解了全人源膠原蛋白背后的科研關(guān)鍵點(diǎn)后，則用了“巧妙”兩個(gè)字來(lái)形容。

一時(shí)之間，上海交通大學(xué)農業(yè)與生物學(xué)院博士楊春燕、南方科技大學(xué)醫院皮膚科醫生展幫樂(lè )、華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士郭麗娟等眾多參與產(chǎn)品體驗的專(zhuān)業(yè)人士均給出了正面的評價(jià)。

而根據丸美生物對外公開(kāi)的廣州質(zhì)量監督檢測研究院的功效評價(jià)報告顯示（編號YWPC2021-09-0012），在連續試用產(chǎn)品10天后，超過(guò)90%的測試對象認為眼下紋、法令紋、抬頭紋變淺，幾乎100%的測試對象認為肌膚變得更光滑。

這些專(zhuān)家評測和實(shí)驗報告最終給了丸美公司極大的信心，重組全人源雙膠原蛋白終于完成了產(chǎn)學(xué)研的進(jìn)化，從實(shí)驗室走向了市場(chǎng)。

黃金賽道，年復合增長(cháng)率超40%的千億市場(chǎng)，預計五年反超玻尿酸

在營(yíng)銷(xiāo)界有一個(gè)判斷產(chǎn)品有沒(méi)有爆發(fā)可能的“爆品機會(huì )”公式：爆品機會(huì )=技術(shù)/供應鏈創(chuàng )新X爆發(fā)品類(lèi)X新流量。也就是說(shuō)一個(gè)產(chǎn)品的爆發(fā)，需要技術(shù)上的突破外加供應鏈的成熟，以及新媒體的紅利和產(chǎn)品所在品類(lèi)的整體崛起。

而重組膠原蛋白似乎剛好4點(diǎn)全中。

從科研和技術(shù)的角度，目前在重組膠原蛋白領(lǐng)域，中國處于全球領(lǐng)先的地位。而在供應鏈層面，重組膠原蛋白的原料和生產(chǎn)企業(yè)以巨子生物、丸美股份、錦波生物、暨源生物等具有一定規模的企業(yè)為龍頭，正在逐步形成百舸爭流的局面。從錦波生物公布財報顯示，其產(chǎn)能并未飽和，而丸美股份、巨子生物、暨源生物都有擴大產(chǎn)能的計劃?？梢哉f(shuō)，從供應鏈的角度，中國企業(yè)已經(jīng)具備迎接重組膠原蛋白市場(chǎng)爆發(fā)的彈性生產(chǎn)能力。

（中國膠原蛋白市場(chǎng)主要企業(yè)及特征）

從品類(lèi)的角度分析，根據全球著(zhù)名的咨詢(xún)調查公司弗若斯特沙利文的調研顯示，中國重組膠原蛋白產(chǎn)品市場(chǎng)規模預計將從2022年的185億元增長(cháng)至2027年的1083億元，復合年增長(cháng)率達到42.4%。

值得注意的是，根據弗若斯特沙利文的調查，中國重組膠原蛋白市場(chǎng)最大的細分市場(chǎng)是功能性護膚品，預計2027年市場(chǎng)規模將達到645億元，從2022年到2027年的年均復合增長(cháng)率將高達55%。到2027年，重組膠原蛋白在功能性護膚品領(lǐng)域的市場(chǎng)規模將超過(guò)玻尿酸。

而新流量，從目前美容市場(chǎng)的渠道變遷趨勢來(lái)看，短期內將來(lái)自抖音和快手所代表的短視頻和直播領(lǐng)域，而長(cháng)期看，將來(lái)自經(jīng)過(guò)數字化轉型升級之后的線(xiàn)上線(xiàn)下融合

和讓中國人有切膚之痛的芯片卡脖子問(wèn)題一樣，化妝品領(lǐng)域同樣存在卡脖子的問(wèn)題，那就是原料。中國的現代化妝品研發(fā)起步晚，技術(shù)積累薄弱，因此在原料上高度依賴(lài)進(jìn)口。而今，受疫情影響、局部戰爭沖突等影響，導致各種原料價(jià)格飛漲，來(lái)自貝恩咨詢(xún)的調查報告顯示，今年來(lái)受原料價(jià)格的上漲影響，已經(jīng)將化妝品行業(yè)的生產(chǎn)成本平均推高了25%-30%。原料的國產(chǎn)化正在成為中國企業(yè)一個(gè)長(cháng)期和持久的挑戰。

重組膠原蛋白是中國企業(yè)為數不多能從產(chǎn)學(xué)研全鏈條突破的領(lǐng)域，而隨著(zhù)中國企業(yè)科研能力的上升，這點(diǎn)星星之火，也正在不斷擴大。在今年藥監局已經(jīng)批準的8款化妝品新原料中，其中近半為國產(chǎn)。

相信時(shí)間會(huì )給這個(gè)產(chǎn)業(yè)帶來(lái)更多驚喜，我們終將改變潮水的方向，哪怕晚一些！

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