首個(gè)國產(chǎn)痛風(fēng)創(chuàng )新藥何時(shí)到來(lái)？海創(chuàng )藥業(yè)HP501有望填補臨床空缺

4月20日是世界高尿酸/痛風(fēng)日，痛風(fēng)如何才能不再痛又成為廣受關(guān)注的話(huà)題。痛風(fēng)是一種現代臨床中常見(jiàn)的代謝性疾病，主要癥狀是由單鈉尿酸鹽晶體沉積所致的相關(guān)性炎癥，高尿酸血癥是其重要病理生理基礎。根據《2018版歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟痛風(fēng)診斷循證專(zhuān)家建議更新》，臨床一般將痛風(fēng)病程分為四期，即高尿酸血癥期、單鈉尿酸鹽晶體沉積期、發(fā)作及發(fā)作間期和痛風(fēng)關(guān)節炎期。痛風(fēng)還經(jīng)常與多種疾病如慢性腎病，高血壓、糖尿病，肥胖癥和多種心血管疾病相關(guān)聯(lián)。重癥痛風(fēng)病人可能出現關(guān)節殘疾和腎功能不全，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。當一旦發(fā)展至痛風(fēng)關(guān)節炎期，除了經(jīng)常會(huì )發(fā)生炎性癥狀之外，還會(huì )逐漸形成頑固的痛風(fēng)石或臟器結石，甚至造成骨破壞及臟器衰竭進(jìn)而危及生命。

據統計，2019年全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患者人數約為8.8億，預計到2030年全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患者人數將達到約為14.2億。而在中國， 2019年高尿酸血癥及痛風(fēng)患者人數約為1.6億，可以說(shuō)，每 10 個(gè)人里有 1 個(gè)人飽受痛風(fēng)困擾，預計到2030年中國高尿酸血癥及痛風(fēng)患者人數將達到約2.4億。我國現存患病人數幾乎為20年前的20倍以上，并且其中18-35歲的年輕患者在調查中占比一半以上?？傮w而言，痛風(fēng)及高尿酸血癥在我國呈現明顯高爆發(fā)、普遍化及年輕化趨勢。

據弗若斯特沙利文分析，預計到2030年的全球及中國市場(chǎng)將分別達到77億美元和108億元人民幣?？梢灶A見(jiàn)，在未來(lái)幾十年，高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療將存在巨大的市場(chǎng)需求。

目前，痛風(fēng)仍無(wú)法完全治愈，其治療包括急性發(fā)作期治療和長(cháng)期治療。其中急性發(fā)作期治療以控制炎癥和消除疼痛為主要目的，常用藥物為止痛藥、皮質(zhì)激素和秋水仙堿，但此類(lèi)藥物并不能從根本上降低血尿酸水平。

持續控制血尿酸水平是治療痛風(fēng)的關(guān)鍵。根據血尿酸在人體內的生成及代謝平衡機理，目前治療高尿酸血癥的藥物主要分為三類(lèi)：(1)抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，代表藥物為別嘌醇和非布司他;(2)分解尿酸的尿酸氧化酶類(lèi)似物，如聚乙二醇重組尿酸酶;(3)抑制尿酸重吸收的尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)抑制劑，代表藥物為苯溴馬隆、雷西納德、丙磺舒和Dotinurad。本文將對三類(lèi)藥物逐一分析。

1.黃嘌呤氧化酶抑制劑(OXi)

黃嘌呤氧化酶抑制劑是針對慢性痛風(fēng)的一線(xiàn)治療藥物，但單用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療高尿酸血癥大約有40%-60%的患者血清尿酸濃度不能控制到理想水平(小于360 μM)。

目前用于臨床的主要有別嘌呤醇和非布司他。別嘌呤醇是于1966年經(jīng)美國FDA批準用于治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的經(jīng)典藥物。但患者在使用別嘌呤醇治療后的幾個(gè)月中可能會(huì )發(fā)生超敏反應綜合征，已經(jīng)確定的幾種導致ASH出現的危險因素包括“用藥起始量過(guò)高、等位基因HLA-B*5801的存在、腎功能損害和利尿劑的同時(shí)使用”等，因此在用藥過(guò)程中要盡量規避這些風(fēng)險因素。奧昔嘌醇是別嘌呤的活性代謝產(chǎn)物，作用原理和別嘌呤醇相同，可用于別嘌呤醇治療不佳的患者。

非布司他由日本帝人制藥研發(fā)，于2004年在日本申請上市，隨后在歐洲和美國上市。與別嘌呤醇相比，非布司他主要通過(guò)肝臟代謝，可以有效降低腎依賴(lài)性。但是近年來(lái)發(fā)現，在心血管疾病患者中使用非布司他會(huì )增加致命風(fēng)險。一項針對6190名痛風(fēng)和心血管疾病患者所進(jìn)行的非布司他和別嘌呤醇有關(guān)心血管安全性的大型對照試驗指出：非布司他可增加心血管死亡風(fēng)險和全因死亡率。因此，非布司他不適合作為心血管疾病患者降低尿酸鹽的一線(xiàn)治療方法，FDA根據這些結果于2019發(fā)布了非布司他的黑框警告，并且將非布司他的批準使用限于對別嘌呤醇治療無(wú)效或有嚴重不良反應患者。

2.尿酸氧化酶

尿酸氧化酶存在于鳥(niǎo)類(lèi)、小型動(dòng)物及部分靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物體內，能夠直接將體內的尿酸氧化分解成尿囊素隨尿液排出體外，而人體內缺乏此酶，所以重組尿酸氧化酶能治療高尿酸血癥，但此類(lèi)藥物在人體內易產(chǎn)生抗體，致使療效降低。

普瑞凱希(Pegloticase)是一種聚乙二醇化重組尿酸酶，由杜克大學(xué)研制、Crealta公司開(kāi)發(fā)，2010年在美國上市，隨后在歐洲上市。與其他生物療法一樣，該藥物容易引起痛風(fēng)發(fā)作以及過(guò)敏反應，美國FDA在說(shuō)明書(shū)中也給予了過(guò)敏反應黑框警告。

3.尿酸轉運蛋白1(URAT1)抑制劑

URAT1主要存在于腎臟近曲小管上皮細胞，負責90%以上的腎小球濾過(guò)尿酸的重吸收入血。而尿酸排泄障礙存在于大約90%的高尿酸血癥患者中，因此抑制URAT1的功能、促進(jìn)尿酸在尿中的排泄，在高尿酸血癥/痛風(fēng)的治療中占有十分重要的地位。此類(lèi)藥物主要包括苯溴馬隆、雷西納德、丙磺舒等。

表1 URAT1代表性藥物情況

丙磺舒是一種磺酰胺類(lèi)化合物，可抑制酸性物質(zhì)在腎小管遠端的跨膜轉運，使尿酸的重吸收受阻，從而降低血尿酸水平并減少急性痛風(fēng)的爆發(fā)。丙磺舒于1951年在美國獲得了上市許可，目前仍用于預防、治療高尿酸血癥/痛風(fēng)，但其使用劑量大、療效極差，且與許多常用藥物存在嚴重相互作用。同時(shí)會(huì )造成包括頭痛、胃腸不適、過(guò)敏反應和痛風(fēng)的一過(guò)性惡化等不良反應，因此也未被我國2019《醫保藥品目錄》收錄。

苯溴馬隆是URAT1抑制劑里的“老藥”，但是也存在肝毒性較大的弊端。因而苯溴馬隆在美國沒(méi)有獲得上市許可，僅在歐洲和亞洲獲批使用。2003年后，出于對肝損害風(fēng)險的持續擔憂(yōu)，苯溴馬隆更是從一些國家陸續撤市。

雷西納德是FDA于2015年批準的一種新型的URAT1和OAT4抑制劑。由于其有限的療效及強烈腎臟毒性，FDA要求雷西納德不作為單藥治療使用，僅在單純使用黃嘌呤氧化酶抑制劑(OXi)未能充分控制癥狀或達到目標尿酸水平時(shí)，以200 mg與黃嘌呤氧化酶抑制劑(OXi)聯(lián)合使用治療高尿酸血癥。經(jīng)FDA黑框警示：雷西納德可能引發(fā)急性腎衰竭。同時(shí)，心血管毒性造成的不良反應也是其III期臨床中主要發(fā)生的不良事件。雷西納德本身存在的種種缺陷導致其銷(xiāo)售遇冷，現已不在美國銷(xiāo)售。

4.激增的臨床需求與亟待填補的臨床空缺

據公開(kāi)資料，2018年全球痛風(fēng)藥市場(chǎng)156.5億，預計2025年可到361.5億，年復合增長(cháng)率12.0%。2020年我國城市公立醫院痛風(fēng)藥品銷(xiāo)售額為19.1億元，同比增長(cháng)了1.1%，十三五期間年均復合增長(cháng)率為38.4%;此外，我國城市零售藥店抗痛風(fēng)藥物銷(xiāo)售額為8.3億元，同比上年增長(cháng)了15.5%，十三五期間年均復合增長(cháng)率為30.2%，抗痛風(fēng)藥物領(lǐng)域具有高增長(cháng)率的顯著(zhù)特點(diǎn)。具體而言，2020年，國內城市公立醫院?jiǎn)纹樊a(chǎn)品的市場(chǎng)份額占比分別為：非布司他以78.21%的市場(chǎng)份額遙遙領(lǐng)先，苯溴馬隆占15.91%、別嘌醇占4.72%、秋水仙堿占1.16%的份額。但上述占據全部市場(chǎng)的高尿酸血癥/痛風(fēng)藥物仍普遍在療效或安全性方面具有各自明顯的劣勢，相關(guān)臨床治療領(lǐng)域亟需兼顧安全性及療效的新藥物填補空缺。

更值得關(guān)注的是，在高尿酸血癥/痛風(fēng)已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類(lèi)疾病的當下，截止目前，中國還沒(méi)有一個(gè)自主創(chuàng )新的痛風(fēng)靶向治療藥物上市。激增的患者數量對應著(zhù)日漸增長(cháng)的臨床需求，開(kāi)發(fā)新型安全有效、技術(shù)壁壘高的抗痛風(fēng)創(chuàng )新藥刻不容緩。

因此近年來(lái)，痛風(fēng)藥物的研發(fā)逐漸成為國內藥物研發(fā)的前沿熱點(diǎn)，市場(chǎng)競爭激烈。目前國內已有多款在研痛風(fēng)藥物，這些在研藥物主要為URAT1抑制劑。

表2 臨床進(jìn)度領(lǐng)先的中國原創(chuàng )URAT1抑制劑

恒瑞醫藥的SHR4640和海創(chuàng )藥業(yè)即將進(jìn)入臨床三期的HP501是其中當前進(jìn)度靠前的國產(chǎn)URAT1抑制劑。

據此前報道，2019年7月恒瑞的SHR4640片進(jìn)入了III期臨床，目前尚未查到新進(jìn)展公布。

海創(chuàng )藥業(yè)于4月12日登陸科創(chuàng )板，據其招股書(shū)最新信息，在體外活性測試中HP501顯示對尿酸轉運體的抑制作用優(yōu)于陽(yáng)性對照藥物。在制劑上，海創(chuàng )獨辟蹊徑采取了緩釋片劑。這樣藥物在體內持續釋放。一方面可以降低藥物峰濃度(Cmax)，避免藥物峰濃度所致的腎損害的不良反應發(fā)生風(fēng)險，另一方面能保證藥物在體內能長(cháng)時(shí)間地維持有效血藥濃度，藥物作用持久。用藥頻率實(shí)現每天1次，提高了患者的依從性。

臨床前數據表明HP501與國外同類(lèi)產(chǎn)品活性相當并具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)特征。臨床前試驗研究表明 HP501 在大鼠、犬、猴等動(dòng)物種屬體內藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好。在大鼠和食蟹猴長(cháng)期毒性GLP 實(shí)驗中HP501未發(fā)現明顯毒副作用。HP501已完成 II 期臨床試驗，初步結果表明，HP501 比已上市藥物有效性更佳，且未發(fā)現肝腎毒副作用，目前正在啟動(dòng) III 期注冊性臨床試驗。

中國原創(chuàng )的URAT1抑制劑正在沖刺Best-in-class的痛風(fēng)新藥，期待在不久的將來(lái)，以“中國的力量”讓痛風(fēng)不再痛!

免責聲明：市場(chǎng)有風(fēng)險，選擇需謹慎!此文僅供參考，不作買(mǎi)賣(mài)依據。

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